转移性乳腺癌的基因组图谱突出了突变和特征频率的变化
The genomic landscape of metastatic breast cancer highlights changes in mutation and signature frequencies
摘要部分
442个乳腺癌转移的病人样本的全基因组测序，表明，相比于原位乳腺癌，转移的乳腺癌病人基因组的肿瘤突变负荷TMB加倍。6个已知驱动突变基因的突变频率和突变特征的相对贡献也增加。还观察到与前治疗显著相关。突变信号17的贡献在用氟尿嘧啶、紫杉烷、铂和/或灯盏花素预处理的患者中显著增强，而在本研究中确定的新突变信号I与含铂化疗的预处理显著相关。临床相关的肿瘤亚组被确认，表现为同源重组缺陷（13%）、高肿瘤突变负担（11%）或与FDA批准药物敏感性相关的特异性改变（24%）。
原位乳腺癌是由将近100个基因的突变和乘客基因基因突变导致的异质性事件。主要包括年龄相关的退变和HRD(同源重组缺陷)，以及载脂蛋B mRNA编辑酶催化多肽样突变(APOBEC）。
尽管原位乳腺癌每年的发生率很高，但是病人的死亡率却主要是和转移性乳腺癌有关。由于肿瘤的进化和治疗的压力，导致转移性的乳腺癌的基因组发生于原位乳腺癌肿瘤较大的改变。因此通过基因组特征分析，将会给转移性乳腺癌进行全面的分析，解析转移过程中的活跃分子事件。这对了解全身治疗对肿瘤基因组的影响以及最终改善转移性乳腺癌患者的治疗有至关重要的影响。
本项研究通过WES 测序，发现在转移乳腺癌中，存在大量与原位乳腺癌相同的基因突变，但是它们也展现出与原位肿瘤明显不同的基因类型和数目上。
结果1
原位肿瘤作为对照组
转移的部位 肝脏，淋巴结，骨和软组织。
最终选择的样本数目有442个
2.转移乳腺癌的体细胞突变图谱与原位乳腺癌存在差距
主要用到的数据库( Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) signatures)
转移病灶中的中位数为7661个单核苷酸变异，57个多核苷酸变异，689个小的插入和缺失突变以及214个结构突变，ER+的SV突变远高于ER-的突变，HER2+阳性的突变也远高于HER2-的突变。
相比于来自BASIS cohort的原位乳腺癌样本的WGS(ref6)，在转移的乳腺癌中SNV的中位数和SV的中位数均显著增高，3491个SNVs/MVNs 和85个SVs,204个插入突变。因此转移性乳腺癌的平均突变负荷（TMB）为2.97/100万碱基对，显著高于原发性乳腺癌病人队列中的结果。与此
一致的另一个结果是(ref17)中的发现。转移性的乳腺癌的肿瘤突变负荷明显增加，中位数为3.19/100万碱基。
作者为了探究自己数据中的高的TMB不是操作误差，而是事实数据，作者将自己测序数据中的55个原位肿瘤PT(包括未进行药物处理(31个）和进行了药物前处理(24个))。将其与转移的61个样本(未进行前处理)和369进了就前处理的样本进行TMB分析。主要采用多元线性回归模型，发现TMB与组织类型和是否经过预处理密切相关。将ER的状态考虑进去后，发现其与ER+有关，与ER-无关。这些结果表明，除了病程之外，治疗压力是导致TMB的主要因素。
COSMIC里面的11大转移特征左边第一列是作者们的10大突变特征。
作者通过余弦相似性分析自己的10大特征和COSMIC里面的10大特征之间的samlility。
在每一类特征里面的突变情况，可以看到在以下的三个特征里，主要发生的都是C到A的突变，次要的是C到T的突变。
3.突变特征主要与前处理有关
绿色的是原位肿瘤，紫色的是转移的肿瘤
4.同源重组缺陷和结构变异
5.转移性乳腺癌的体细胞驱动型突变SNV和拷贝数变异
利用非同义突变和同义突变(dN/dScv）的比率，鉴定出来了21个突变的基因。
除了非同义突变和同义突变外，还存在重排和融合以及获得性突变。
作者用TCGA数据库以及BASIS数据库进一步的比较了潜在的21个潜在的驱动基因的突变情况。
dN/dScv分析确定了一个额外的潜在驱动基因GPS2，该基因在原发性乳腺癌中未被确认为驱动基因,GPS2蛋白与NCOR1和HDAC3形成复合物。该复合物中任何一个基因的丢失都是足够的。与原发性乳腺癌相比，GPS2-NCOR1-HDAC3复合物的改变在转移性乳腺癌中富集（P=0.004），但与特定的先前治疗或乳腺癌亚型无关。
拷贝数分析确定了51个体细胞拷贝数改变的狭窄区域，包括含有已知驱动基因如ERBB2、MYC和CCND1的扩增峰和包含已知肿瘤抑制基因如PTEN、CDKN2A、RB1和NF1的缺失峰。使用FDR<0.05，29个区域与ER状态相关，即MYC、SLC1A2和HOOK3在ER转移性乳腺癌中更频繁地扩增，而PLK2在ER转移性乳腺癌中更频繁地被删除。与ER状态有关的所有扩增和缺失峰见补充表5。治疗12周后，这51个区域的拷贝数改变总数与转移部位或预后无关。此外，我们在三个已知的乳腺癌驱动基因ZNF217、ZNF703和MYC以及其他三个基因LINC00266-1、TRPS1和KCNMB2附近观察到6个局部扩增峰（<5千碱基（kb）。
5.WGS的临床治疗潜能
根据转移性的乳腺癌的基因组学特点
作者主要关注和考虑了
(1)高的TMB/微卫星不稳定(MSI）作为选择免疫治疗患者的潜在生物标志物(2)多聚核苷酶抑制剂或双链DNA断裂诱导的HRD化疗
(3)特定的基因组的改变，FDA批准的药物
作者选择阈值Mbp>=10个的突变来定义高低肿瘤突变负荷(这在之前的肺癌患者对nivolumab+ipilimumab有无反应中被用到。
作者在自己的数据中发现了50个高TMB的患者（占总数的11%），在大多数患者（70%）中，这在很大程度上可以归因于APOBEC相关突变（≥50%所有突变）。在原发性乳腺癌中，APOBEC突变先前与肿瘤浸润淋巴细胞的存在相关。
临床的注释数据库 OncoKB
生信技能树的解释
总之这篇文章由于解读的太细了，我没有太仔细的去看，但是全文依然是基于WES测序的结果，将转移的乳腺癌和原位的乳腺癌的基因组特征进行分析，尤其是在HRD和驱动基因在突变上，主要对其在临床上的分析和应用做了具体的分析，为临床用药提供了指南。
