关伟杰研究员、钟南山院士团队近日在感染科1区期刊 Emerging Microbes & Infections (影响因子:19.6)发表题为“Sputum pathogen spectrum and clinical outcomes of upper respiratory tract infection in bronchiectasis exacerbation: A prospective cohort study”的研究论文。
支气管扩张症(支扩症)是成人常见的慢性气道化脓性疾病。反复气道感染、炎症和不完全可逆的气道扩张是重要发病机制。急性加重是支扩病情进展过程的重要临床事件,频发急性加重常导致不良预后。预防急性加重是支扩管理重要一环。支扩症患者常分离出病原体。既往研究已经明确,细菌与支扩的发生、发展密切相关。作为呼吸道常见的病原体,病毒是支扩急性加重的触发因素,可能推动支扩的进展;然而,病毒感染在支扩急性加重中的作用尚不明确。
急性上呼吸道感染(上感,URTI)通常是一种自限性疾病,主要由机会性病原体(特别是呼吸道病毒)感染触发,在不同的慢性气道疾病中常能检出,能够触发慢性气道疾病的急性加重。约半数哮喘发作与鼻病毒感染引起的URTI相关。在慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)中,83%的患者报告了URTI症状,44%的URTI者在气道检出病毒。AECOPD急性加重中,与单独报告URTI或单独检出病毒相比,合并有检测到病毒的URTI的患者呼吸道症状负担增加最为显著。频发AECOPD的患者,既往URTI病史更频繁,URTI事件也增加未来AECOPD的风险。
本研究按照支扩患者急性加重时是否合并URTI,将支扩急性加重事件分为上感相关急性加重(URTI-AE)与非上感相关急性加重(non-URTI-AE);根据URTI发生的起始时间,URTI-AE分为2个亚组:早发URTI-AE(EURTI-AE,上感发生后3天内出现急性加重)和晚发URTI-AE(LURTI-AE,上感发生后4-21天内出现急性加重)(图1)。采集急性加重起始、恢复期患者痰液样本进行常见病毒PCR检测、细菌培养以及炎症因子检测;采集血液样本进行全身炎症指标检测。通过国外研究者最近研发或验证能准确、灵敏地甄别慢性气道疾病患者(包括支扩)急性加重的三种症状问卷( BEST 问卷、 CAT 问卷、 EXACT 问卷)评估急性加重期患者症状负荷。对患者进行随访,采集未来一年内出现急性加重的病史。最终对比URTI-AE与non-URTI-AE两组之间以及不同亚组之间病原谱、症状负荷、恢复时长以及未来急性加重风险的差异。
图1.研究分组
URTI-AE:URTI相关急性加重组;Non-URTI-AE:非URTI相关急性加重组;EURTI-AE:上感发生后3天内出现急性加重;LURTI-AE:上感发生后4-21天内出现急性加重;Stable:稳定期。
本研究共纳入89例URTI-AE、81例non-URTI-AE。URTI-AE组病毒检出率显著高于non-URTI-AE组 (46.1% vs. 4.9%, P <0.001,图2) 。URTI-AE组中合并检出新种类细菌的患者比例更高。气道病原谱中,两组均以检出鼻病毒、流感病毒、冠状病毒为主,而偏肺病毒与单纯疱疹病毒为URTI-AE组特有。URTI-AE组病毒的总体负荷[Ct: 40.0 (29.6–40.0) vs. 40.0 (33.9–40.0), P <0.001]以及多种病毒负荷显著高于non-URTI-AE组。EURTI-AE、LURTI-AE之间病毒谱以及病毒负荷较为接近(图3)。鼻病毒检出与URTI-AE的发生显著相关(比值比: 5.00, 95%置信区间: 1.06–23.56, P =0.03)。两组之间气道(IL-1β、IFI27等)、全身(血常规、CRP等)炎症指标无显著差异。
图2. URTI相关/无URTI相关急性加重病原体的总体检测情况
B+V+:细菌检出+病毒检出;B+V-:细菌检出+病毒未检出;B-V+:细菌未检出+病毒检出;B-V-:细菌以及病毒均未检出组。S+V+:细菌变化+病毒检出、S+V-:细菌变化+病毒未检出;S-V+:细菌未变化+病毒检出;S-V-:细菌未变化以及病毒未检出组。
图3.URTI相关急性加重病毒谱
RV :鼻病毒; Inf. :流感病毒; C oV :冠状病毒; HpMV :人偏肺病毒; HSV :单纯疱疹病毒; Others : 副流感病毒、博卡病毒、呼吸合胞病毒、肠道病毒、腺病毒。
经3种症状问卷评估,URTI-AE组在急性加重起始、恢复期症状负荷显著比non-URTI-AE组更重,恢复期更长(7天vs. 4天,图4)。
图4:URTI相关急性加重症状负荷
BEST 、 CAT 、 EXACT :3种症状问卷评分;Stable:稳定期;Day1:急性加重首次访视(起始);Day4, 7, 14:急性加重恢复期访视(第4、7、14天)。#:URTI-AE组中各个急性加重时间点与稳定期症状评分比较具有统计学差异( P < 0.05);&:non-URTI-AE组中各个急性加重时间点与稳定期症状评分比较具有统计学差异( P < 0.05)。
与non-URTI-AE组相比,URTI-AE组未来出现急性加重频率无显著差异,但其再次出现URTI-AE的风险更高(比值比: 10.90, 95%置信区间: 3.60–33.05, P <0.01;Markov链模型转移概率:0.78,图5)。
图5.URTI与支扩急性加重相关性以及转移概率
(A)URTI-AE与non-URTI-AE相比,各种急性加重分类的比例比较(GEE模型);
(B)URTI-AE与non-URTI-AE下一次发生不同类型急性加重的转移概率(Markov链模型)。
本研究结果提示,在支扩患者急性加重中,与non-URTI-AE组相比,URTI-AE具有更广的病原谱、更高的病毒负荷、更重的临床症状、更长的恢复时间以及增加的不良预后风险。预防和治疗上感对支扩患者可能具有重要获益。
关伟杰研究员、钟南山教授为该文的通讯作者,黄妍博士(广州市第一人民医院)、陈春兰博士(广东省人民医院)、岑来键博士为共同第一作者。该研究由国家自然科学基金优秀青年基金项目、国家自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金-面上项目、南山医学基金、广州市科技计划项目、广州医科大学国家杰出青年及优秀青年科学基金培育计划项目支持。