恶性黑色素瘤最常见于皮肤，一般与黑痣相同但也有一些区别。构成所有的恶性黑色素瘤只有一种恶性细胞类型，即被称作黑色素细胞的恶性色素产生细胞，但它们通过其形态，如梭形、圆柱形，而存在一些很少的区别。
1. 不对称性(asymmetry)：普通痣两半是对称的，而恶性黑色素瘤两半不对称。
2. 边缘(border)：普通痣的边缘光滑，与周围皮肤分界清楚，而恶性黑色素瘤边缘不整齐，成锯齿状改变。另外，表面粗糙伴鳞形或片状脱屑，有时还有渗液或渗血，病灶高于皮肤。
3. 颜色(color)：普通痣通常是棕黄色、棕色或黑色，而恶性黑色素瘤会在棕黄色或棕褐色基础上掺杂粉红色、白色、蓝黑色。其中，蓝色最为不祥，白色则提示肿瘤有自行性退变。结节型恶性黑色素瘤总是呈蓝黑色或灰色。
4. 直径(diameter)：普通痣直径一般小于5毫米，而恶性黑色素瘤直径大于5毫米。
良性黑色素斑块 即黑痣，其中交界痣最易恶变，混合痣较少，而内皮痣则极少恶变。但头皮黑色素瘤多数并非黑痣转变而来，故有人认为本病不完全与黑痣有关。
除了从外观上进行来区别黑色素瘤和黑痣，此外，发痒、按压疼痛的黑痣也要特别注意，这类黑痣如果继续发展很可能出现溃疡性病变，刺痛或灼痛也会更明显，其周围还会出现卫星结节或伴有区域淋巴结肿大，此时说明病情已进展到晚期。
恶性黑色素瘤能够出现在一些很少见的部位，如指或趾的指甲下，或在口腔、阴道或肛门内部的黏膜上。原发的恶性黑色素瘤还发现于覆盖大脑的色素组织(脑膜)上。需要强调的是结构不良的痣与早期恶性黑色素瘤的区分，仅凭肉眼观察是很难鉴别的，对怀疑病灶应及时进行活检以获得病理确诊。
